Succès scientifique pour les chercheurs de l’Université de Tel-Aviv qui ont réussi à imprimer une tumeur cancéreuse entière et active de type glioblastome sur une imprimante tridimensionnelle. La tumeur imprimée comprend un système ramifié de conduits ressemblant aux vaisseaux sanguins dans lesquels ont peut faire circuler des cellules sanguines et des médicaments comme dans une vraie tumeur.
L’étude a été dirigée par le Prof. Ronit Sachi-Fainaro de la Faculté de médecine Sackler et de l’Ecole Sagol des neurosciences, qui dirige le Centre d’études de la biologie du cancer, le laboratoire de recherche sur le cancer et la nano-médecine et le Projet Maurice Kahn d’impression en 3D pour la recherche sur le cancer à l’Université de Tel-Aviv. La nouvelle technologie a été développée par la doctorante Lena Neufeld avec les membres du laboratoire du Prof. Satchi-Fainaro, Eilam Yeni, Noa Reisman, Yael Shtilerman, le Dr. Dikla Ben-Shushan, Sabina Pozzi, le Dr. Galia Tiram, le Dr. Anat Eldar-Boock et le Dr. Shiran Ferber.
L’impression de la tumeur est basée sur des échantillons prélevés sur des patients directement dans les salles d’opération du service de neurochirurgie de l’hôpital Sourasky de Tel-Aviv. Les résultats de la nouvelle étude ont été publiés mercredi 18 aout dans la prestigieuse revue Science Advances.
« Le glioblastome est le type de cancer le plus mortel du système nerveux central, et il constitue la majorité des tumeurs malignes qui prennent naissance dans le cerveau », explique le Prof. Satchi-Fainaro. « Dans une de nos précédentes études, nous avons identifié pour la première fois une protéine appelée Sélectine P, sécrétée lors de la rencontre entre les cellules cancéreuses de glioblastome et celles de la microglie, les cellules du système immunitaire de notre cerveau. Nous avons découvert que cette protéine est responsable par exemple du processus par lequel certaines cellules de la microglie, au lieu d’attaquer les cellules cancéreuses mortelles, encourage leur propagation. Cependant, nous n’avons pu identifier cette protéine que dans des tumeurs prélevées sur des patients lors d’opérations, mais pas dans les cellules de glioblastome que nous avons cultivées en deux dimensions dans des boîtes de Pétri en laboratoire. L’explication est que le cancer, comme n’importe quel autre tissu, se comporte très différemment sur un socle en plastique dur et dans le corps humain. 90% des médicaments sont abandonnés lors des essais cliniques car ils ne parviennent pas à reproduire chez l’homme le succès obtenu en laboratoire ».
C’est pourquoi, l’équipe de recherche dirigée par le Prof. Satchi-Fainaro et la doctorante Lena Neufeld, lauréate de la prestigieuse bourse Dan David, ont créé le premier modèle tridimensionnel de cancer de type glioblastome, qui comprend un tissu cancéreux en 3D, entouré d’une matrice extracellulaire, communicant avec son environnement au moyen de vaisseaux sanguins actifs.
« Il ne s’agit pas seulement des cellules cancéreuses elles-mêmes », explique le Prof. Satchi-Fainaro, « mais aussi des cellules du microenvironnement du cerveau, les astrocytes, de la microglie et des vaisseaux sanguins connectés au système microfluidique, qui permet aux substances comme les cellules sanguines et les médicaments de s’écouler vers la tumeur. Chaque modèle est imprimé à l’intérieur d’un bioréacteur que nous avons fabriqué en laboratoire, en utilisant un gel extrait et répliqué à partir de la matrice extracellulaire prélevée sur le patient, simulant ainsi le tissu lui-même. Car le cerveau n’a pas les mêmes propriétés physiques et mécaniques que d’autres organes comme la peau, le sein ou les os. Le tissu mammaire est composé essentiellement de graisse, celui des os principalement de calcium. Chaque tissu possède des propriétés différentes, qui affectent le comportement des cellules cancéreuses et leur capacité de réaction aux médicaments. Cultiver tous les types de cancer sur une même surface plastique est loin de permettre la simulation optimale de la situation clinique réelle ».
Après avoir imprimé la tumeur avec succès en trois dimensions, le Prof. Satchi-Fainaro et ses collègues ont montré que ce modèle permettra de prévoir rapidement et efficacement le traitement le plus adapté à un patient spécifique, contrairement aux cellules cancéreuses développée dans des boîtes de Pétri.
« Nous avons prouvé de trois manières différentes que notre modèle tridimensionnel est mieux adapté pour prévoir et développer des médicaments. Premièrement, nous avons testé une protéine qui inhibe la Sélectine P sur des cellules de glioblastome cultivées dans des boites de Pétri bidimensionnelles, sans voir aucun changement dans la répartition ni la migration des cellules traitées. Par contre, sur des modèles murins, ou sur des modèles en 3D, nous avons effectivement constaté sur-expression de la protéine, et avons réussi à freiner la progression du glioblastome en inhibant la Sélectine P. Cette expérience a montré combien de médicaments potentiels ne parviennent pas jusqu’aux essais cliniques car elles n’ont pas passé les tests sur modèles bidimensionnels, et vice-versa, combien de cas considérés comme des succès vertigineux en laboratoire ont échoué au stade des essais cliniques.
De plus, en collaboration avec le laboratoire du Dr. Asaf Madi du Département de pathologie de la Faculté de médecine de l’Université de Tel-Aviv, nous avons réalisé le séquençage génétique des cellules cancéreuses que nous avons cultivées grâce au modèle en 3D et les avons comparées à des cellules cancéreuses cultivées sur des socles en plastique bidimensionnels, et à des séquençages de cellules de patients, et montré que les tumeurs imprimées en 3D étaient bien plus similaires aux cellules cancéreuses du cerveau dans leur environnement naturel. Les cellules cancéreuses développées sur un socle en plastique se sont modifiées au fil du temps, jusqu’à perdre toute ressemblance avec les cellules cancéreuses du patient. Enfin, la troisième preuve a été la mesure du taux de croissance des tumeurs. Le glioblastome est une maladie violente en partie parce qu’elle est inattendue: lorsqu’on injecte des cellules cancéreuses hétérogènes sur des souris de laboratoire, chez certaines, la tumeur restera dormante et chez d’autres, une tumeur active se développera rapidement. Il est tout à fait logique que nous, humains, puissions mourir de vieillesse sans même savoir que nous avons eu de telles tumeurs «dormantes». En revanche, sur la plaque de plastique du laboratoire, toutes les tumeurs se développent à la même vitesse et se propagent de la même manière. Dans la tumeur que nous avons imprimée sur une imprimante 3D, le taux de développement de la tumeur est cohérent avec celui constaté chez les patients ou les modèles murins ».
Selon le Prof. Satchi-Fainaro, il s’agit d’une approche innovante qui permettra également de développer de nouveaux médicaments ainsi que de découvrir de nouvelles cibles de médicaments appropriées à un rythme beaucoup plus rapide qu’aujourd’hui. Espérons qu’à l’avenir, cette technologie permettra une médecine personnalisée pour les patients.
« En prélevant un échantillon du tissu cellulaire et de la matrice extracellulaire d’un patient, on peut imprimer une centaine de tumeurs différentes et tester divers médicaments et combinaisons pour découvrir quel médicament ou combinaison de médicaments est le plus approprié pour cette tumeur spécifique. De plus, cette méthode nous permet de tester de nombreux composés différents sur une tumeur imprimée en 3D, et de décider sur lequel investir en vue du développement d’un médicament jusqu’au stade clinique. Mais la partie la plus exaltante est peut-être de trouver des protéines et des gènes cibles dans les cellules cancéreuses, ce qui est très difficile à faire sur les tumeurs qui se trouvent dans le cerveau des patients ou de modèles murins. Ce développement innovant nous offre des possibilités d’expérimentation sans précédent sur un modèle tridimensionnel qui imite au mieux les tumeurs que nous trouvons chez les patients ».
L’étude a été financée par la Fondation Maurice Kahn, la Fondation israélienne pour la recherche sur le cancer (ICRF), le Conseil européen de la recherche (ERC), l’Association pour la lutte contre le cancer, la Fondation Nationale pour la Science et Check Point Software Technologies Ltd.
Lien vers l’article de recherche https://advances.sciencemag.org/content/7/34/eabi9119.full
