Des chercheurs de l’Université de Tel-Aviv, sous la direction du Prof. Illana Gozes de la Faculté de médecine et de l’Ecole des Neurosciences, ont constaté qu’il existe un recoupe-ment important entre des centaines de mutations caractérisant les enfants atteints d’autisme et de déficience du développement mental, et celles qui se forment dans le cerveau des patients touchés par la maladie d’Alzheimer. Ils ont de plus découvert qu’un médicament expérimental développé dans le laboratoire du Prof. Gozes pourrait protéger le cerveau contre les effets néfastes de ces mutations et aider à la fois les patients atteints de la maladie d’Alzheimer et les autistes.
L’étude a été récemment publiée dans la revue Molecular Psychiatry.
Y ont participé les doctorants Yanina Ivashko Pahima, Adva Hadar, Iris Grigg, Oxana Kapitansky et Gidon Karmon du laboratoire du Prof. Gozes, le Prof. David Gurwitz de l’École de médecine de l’Université de Tel-Aviv, Michael Gershovits de l’Institut Weizmann, ainsi que des laboratoires en République tchèque, en Espagne, en Belgique et en Angleterre.
« Avec le développement de la technologie du séquençage de l’ADN, de nombreuses mutations ont été détectées ces dernières années dans des centaines de gènes chez des enfants autistes et présentant une déficience du développement intellectuel », explique le Prof. Illana Gozes. « Il s’agit de mutations aléatoires qui ne sont pas héritées des parents, mais sont survenues dans les cellules souches embryonnaires lors de la division cellulaire. Chez les enfants, une seule mutation d’un gène important peut provoquer l’autisme et un retard mental. Dans la première phase de l’étude, nous avons cherché à savoir si on trouvait également des mutations dans les cellules des patients atteints de la maladie d’Alzheimer et s’il existait un recoupement entre les mutations liées à l’Alzheimer et celles liées à l’autisme ».
40% de mutations génétiques communes
Pour ce faire, les chercheurs ont examiné des échantillons prélevés dans le bulbe olfactif du cerveau de patients atteints de la maladie d’Alzheimer après leur décès. Le séquençage de l’ARN du génome de ces échantillons a révélé des centaines de mutations. Ils ont en outre examiné des données provenant de plusieurs banques de données et découvert là aussi des mutations de milliers de gènes dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer, beaucoup plus (en moyenne par sujet) que dans un cerveau en bonne santé. Les chercheurs ont ensuite comparé les résultats de leur recherche à ceux sur les mutations liées à l’autisme. « Nous avons constaté un chevauchement important: environ 40% des mutations trouvées dans les gènes responsables des maladies identifiés dans le bulbe olfactif des patients atteints de la maladie d’Alzheimer ont également été détectées chez des enfants autistes et présentant une déficience mentale », explique le Prof. Gozes.
Les chercheurs se sont ensuite concentrés sur l’étude d’un gène spécifique, le gène ADNP, qui est notamment responsable du syndrome ADNP, provoquant l’autisme et la déficience mentale, et également associé à la maladie d’Alzheimer. « La protéine ADNP, produite par le gène ADNP, a été découverte dans mon laboratoire il y a environ 20 ans et nous avons effectué de nombreuses recherches à ce sujet depuis », explique le Prof. Gozes. « Au fil des ans, on a pu constater que l’ADNP avait un rôle majeur dans le développement cérébral du fœtus et que son action était liée à celle de la protéine Tau, qui se lie au squelette des cellules nerveuses dans le cerveau et stabilise la structure cellulaire, et dont on sait qu’elle est altérée chez les patients atteints d’Alzheimer. Dans le passé nous avions produit, à partir de la protéine ADNP, un segment court du nom de NAP, utilisé comme base pour un médicament expérimental contre l’autisme. Dans la présente étude, nous avons découvert plusieurs nouvelles mutations du gène ADNP dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer, et avons également constaté que l’augmentation du nombre global de mutations de l’ADNP dans le cerveau entraînait également une pathologie accrue de la protéine Tau ».
Un médicament pour le traitement de l’autisme
Lors de l’étape suivante, les chercheurs se sont aidés de l’ingénierie génétique pour injecter de l’ADNP comportant deux mutations qui raccourcissent la protéine, ainsi qu’une protéine Tau marquée de couleur fluorescente, dans des cellules modèles de neurones du cerveau. L’examen de la coloration de la protéine Tau dans ces cellules vivantes a révélé que la mutation de l’ADNP altérait sa fixation sur le squelette de la cellule nerveuse, entraînant l’affaiblissement de celui-ci. Cependant, il s’est avéré qu’un traitement au moyen du médicament expérimental NAP (également connu sous le nom de 201CP) protégeait la structure squelettique des cellules nerveuses contre ces effets néfastes, et permettait au squelette cellulaire de rester stable et normal. Selon le Prof. Gozes, ces découvertes indiquent qu’un fonctionnement normal de l’ADNP est nécessaire pour que la protéine Tau se lie correctement au squelette cellulaire, et que ce mécanisme est perturbé par les mutations de l’ADNP. L’introduction du fragment NAP catalyse la liaison de la protéine Tau au squelette cellulaire, protégeant ainsi la cellule des effets néfastes des mutations de l’ADNP.
« Nos recherches ouvrent un nouvel horizon pour le traitement de la maladie d’Alzheimer et de l’autisme », conclut le Prof. Gozes. « Jusqu’à présent, les chercheurs s’étaient principalement intéressés aux dépôts amyloïdes qui se forment dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Notre étude oriente la recherche dans une autre direction : celle des mutations qui affectent la protéine Tau, endommageant ainsi la structure des neurones du cerveau. De plus, le médicament expérimental que nous développons pourrait aider les patients atteints d’Alzheimer, de même que les autistes présentant des mutations similaires à celles existant dans cette maladie ».
Note importante: la licence de développement du médicament 201CP, basé sur le segment NAP, est détenu par la société israélienne Coronis Neurosciences, par l’intermédiaire de Ramot, la société de transfert de technologie de l’Université de Tel- Aviv. Coronis développe un médicament expérimental pour le traitement de l’autisme du type du syndrome ADNP, provoqué par une mutation aléatoire du gène ADNP. Le développement a été réalisé sous la classification « médicament orphelin » de la Food and Drug Administration (FDA) américaine.
https://www.ami-universite-telaviv.com
Photos :
1. Le Prof. Illana Gozes (Crédit: Université de Tel-Aviv)
2. Le Prof. Illana Gozes (3e en partant de la dr.) lauréate du Prix scientifique ‘Champion de l’Espoir’ de l’Association Global Genes, principale organisation d’aide internationale pour les patients atteints de maladies rares, en 2016 (Crédit: Université de Tel-Aviv).
